吕凡医生的科普号

临床中遇到小朋友的家长咨询一些关于肾母细胞瘤的问题，有些具有共性，在此汇总，供大家参考。文中相关数据引用自人卫《小儿外科学》第五版，及Elsevier 《Pidatric Surgery》 7th edition，分别是国内外最权威的儿外科参考书。1.什么是肾母细胞瘤？为什么会得肾母细胞瘤？肾母细胞瘤，又称Wilms’瘤，是儿童最为常见的肾脏原发恶性肿瘤，诊断时年龄最多见于1～3岁，80%病例见于5岁以前。肾母细胞瘤的发生率约为1/10000。肾母细胞瘤起源于后肾胚基，由胚牙细胞、间叶细胞、上皮细胞三种组织成分构成。按细胞数及所占比例，分为上皮为主型、间质为主型、胚芽为主型和混合型，在各型中检出肿瘤组织具有间变者为间变型。该病病因尚不明确。可能是多种基因调控紊乱引起泌尿生殖系胚胎发育障碍。有一小部分肾母细胞瘤有家族性。2.肾母细胞瘤能治好吗？肾母细胞瘤是治疗效果最好的恶性肿瘤之一，采用包括手术、化疗、放疗等措施的综合治疗方案，文献报道预后良好型I、II期5年存活达90%以上；III、IV期70-80%；预后不良型60%。3.儿童肾脏肿瘤都是肾母细胞瘤吗？儿童肾脏肿瘤除肾母细胞瘤外，还包括肾透明细胞肉瘤，肾横纹肌样瘤，中胚层肾瘤，肾癌等多种肿瘤。由于治疗方案的不同，在明确肾母细胞瘤的诊断前，需要排除以上肾脏肿瘤。4.肾母细胞瘤都有什么表现？根据新华医院儿外科诊治病例资料统计，肾母细胞瘤主要表现为： (1)腹部包块：绝多数患儿主因发现腹部包块就诊，多于无意发现或因其他原因行B超检查时发现。（PS：爸爸妈妈要多摸摸孩子，有助于早期发现异常。有条件的话最好每半年能做次腹部B超）。 (2)血尿：少部分病儿可因肉眼血尿就诊。 (3)还可出现腹痛、发热、高血压、贫血等。(4)血行转移的最常见的部位是肺部和肝脏，会引起相应症状。5.肾母细胞瘤是怎么分类和分期的？根据肾母细胞瘤的组织成分，肾母细胞瘤研究组（NWTS）将肾母细胞瘤分为了预后良好型（FH）和预后不良型（UH）。FH主要包括上皮为主型、间叶为主型、胚芽为主型和混合型； UH为间变型，在肾母细胞瘤中约占10%，包括局灶间变型及弥漫间变型；国际儿童肿瘤学会（SIOP）将肾母细胞瘤分为低危组，中危组及高危组。低危组包括完全坏死和部分分化的囊性肾母细胞瘤；中危组包括退行性、上皮为主型、间叶为主型、混合型或局灶间变型肾母细胞瘤。高危组包括胚芽型或弥漫间变型肾母细胞瘤。参考美国NWTS肾母细胞瘤的分期如下：I期 肿瘤局限于肾内，完整切除，肾包膜完整，术前或术中未破溃，切除边缘无肿瘤残留。II期 肿瘤扩散到肾外，完整切除；有局限性扩散，如肿瘤浸润肾包膜达肾周软组织，肾外血管有瘤栓或已被浸润，或术中有瘤组织逸出，但限于肾窝，切除边缘无肿瘤残留。III期 腹部有非血源性肿瘤残留；肾门或主动脉旁淋巴结转移；弥漫性腹腔播散；腹膜有肿瘤种植；肉眼或镜检有肿瘤残留；局部浸润至重要脏器，未能完全切除，曾作过活检。IV期 血源性肿瘤转移，如肺，肝，骨，脑，腹腔外远处淋巴结转移。V期 双侧肾母细胞瘤。6.为什么有的患儿可以直接手术切除肾脏肿瘤，有的却要先做活检？由于儿童肿瘤发病隐匿，多数患儿就诊时肿瘤已十分巨大，包绕重要脏器血管，直接手术切除容易造成大出血，肿瘤破裂（极大增加复发风险）等并发症。所以这部分患儿需要先行明确诊断、化疗，待肿瘤缩小，肿瘤血供减少后，再行手术切除肿瘤。值得一提的是新华医院小儿肿瘤活检目前采用B超引导空芯针穿刺，具有损伤小，恢复快的特点，结合专业给力的病理科，小量的标本也可以得到准确的病理诊断，从而减少治疗的等待时间，使患儿可快速进入化疗阶段。7.肾母细胞瘤手术切除后可以不做化疗、放疗吗？我们回顾一下肾母细胞瘤的诊疗历史，就可以很肯定的回答这个问题。肾母细胞瘤的描述出现最早可以追溯到1872年。1899年外科医生Wilms详细描述了肾母细胞瘤的临床表现，并用他的名字命名这种肿瘤。最初手术切除是唯一的治疗选择，预后极差。随后，1916年Friedlander提出放疗，Ladd 改进了手术技术，生存率提高达到20％。但一直到20世纪70年代，生存率也没有超过30%。直到近30年，新型化疗药物和方案，结合放疗的使用，生存率才有了极大的进步。所以，手术只是治疗的重要组成部分，只做手术，不做规范化疗和放疗，近似于做无用功。我们在临床上时常可以遇到这种情况，外院术后因各种原因未行规范化疗、放疗，错过最佳治疗窗口，无一例外的肿瘤复发，十分令人心痛。 8.肾母细胞瘤手术可以保留肾脏吗？ 目前国际通行的肾母细胞瘤外科治疗原则是：患侧根治性肾脏肿瘤切除+局部淋巴结活检。除非是双侧肾母细胞瘤，独肾肾母细胞瘤，马蹄肾肾母细胞瘤，或合并有综合征的肾母细胞瘤（易出现肾脏病变），一般不做保留肾脏的肿瘤切除。原因如下：（1）肿瘤巨大，累及肾门血管，无法保留肾脏组织；（2） 肿瘤破裂引起肿瘤分期增加，而分期是影响预后的重要因素，并且需要进行加强的化疗，并加用放射治疗，增加治疗创伤；（3）有研究发现，即使是那些看起来没问题的切除下来的“正常肾脏”，有1/3发现nephrogenic nest（可以理解为肾母的前身） 因此，采用保留肾脏手术有着严格的标准: (1)肿瘤局限于肾脏一极，占据不到三分之一的肾脏; (2)肿瘤累及的肾脏仍保存有肾功能; (3)肿瘤没有侵犯肾脏集合系统或肾静脉; (4)肿瘤与肾组织和周围结构之间有清晰的边缘界限；（5）病理类型必须是“预后良好型FH”【J Urol. 2012 Oct;188(4 Suppl):1506-10】 国外有统计按此标准，新发肾母细胞瘤病例大概只有4.6%可以接受保留肾脏的肿瘤切除手术，新辅助化疗后比率大概有8%。但该研究病例总数只有几十例。我们回顾新华医院儿外科近年收治的数百例肾母细胞瘤病例，满足以上标准大概只有不到1%。 而且虽然已有的资料提示保留肾脏的肿瘤切除患儿的效果、预后与传统手术方式差异不大，但是总体来说因为病例数目较少，效果需要进一步的观察验证【Urol Oncol. 2016 January ; 34(1): 24–32】。 9.切除患侧肿瘤和肾脏，孩子以后的肾功能会有问题吗？ 肾母细胞瘤的远期预后在儿童恶性肿瘤中几乎是最好的。患儿的长期生存质量问题也逐渐得到了临床医生的重视。但遗憾的是相关资料较少，随访的时间不够长，因此不能充分回答这一问题，但依据目前的资料，正常生活是没有问题的。 2013年有研究对12例因肾母细胞瘤在儿童时期切除一侧肾脏的成人（33岁-51岁）肾功能进行评估，发现相对正常人群，年龄的增长可引起轻到中度的肾功能退化，但没有病例出现肾衰的症状【J Pediatr Urol. 2014 Aug;10(4):662-6.】。 2015年美国St. Jude Children's Research Hospital在国际权威杂志Cancer发表一篇关于肾母细胞瘤一侧肾脏切除后对侧肾功能的随访研究。所有肾母细胞瘤患儿随访时间是10年至32.8年，平均19年。所有患儿术后均未出现需要进行透析或肾脏移植的情况，也没有增加出现高血压的几率，可以进行正常生活。研究结论支持“根治性肾脏肿瘤切除+局部淋巴结活检”的治疗策略。【Cancer. 2015 July 15; 121(14): 2449–2456.】10 .新华医院治疗肾母细胞瘤的流程是怎么样的？新华医院拥有国内的最齐全小儿肿瘤相关专业科室，包括儿外科，儿肿瘤内科，病理科，放射治疗科，介入超声科，影像科，核医学科等，配备先进的医疗仪器，能够在院内完成儿童实体肿瘤从诊断、评估至综合治疗的全过程。新华医院还是国内公认唯一建立小儿实体肿瘤协作组（MDT）的综合性医院，极大的简化、便利了患儿的就诊流程，各个儿童肿瘤相关科室也能够充分交流、协作，在诊疗中形成合力。以下是简要的治疗流程示意图。

国内外的流行病学报道显示儿童、青少年的甲状腺占位发病率逐年升高。儿童甲状腺肿瘤的病理生理、临床表现与成人截然不同。儿童甲状腺结节恶性比率高于成人，并易于出现局部淋巴结转移、甲状腺外浸润以及肺转移，但预后极佳，死亡率约为2%，显著低于成人患者；即使存在肺转移，50%的患儿治疗后病情可获得稳定。在此我们总结临床同患儿家属沟通时的常见问题，供大家参考。 1.什么是甲状腺结节？甲状腺结节是指影像学检查发现的、与周围正常甲状腺组织呈不同表现的独立病变，可单发或多发。体格检查未能触及而在影像学检查偶然发现的结节称作“甲状腺意外结节”或“甲状腺偶发瘤或意外瘤”。甲状腺结节很常见，一般人群中通过触诊的检出率为3%-7%；依据分辨率不同，超声检出率可高达20%~76%。2.什么样的甲状腺结节可能是恶性的？绝大多数甲状腺结节为良性，恶性占5～15%。多个结节与单个结节恶变风险没有差异，可否触及的结节恶变率相同。若甲状腺肿块质硬、固定，颈淋巴结肿大，或有压迫症状者，或存在多年的甲状腺肿块，在短期内迅速增大者，均应怀疑为甲状腺癌。 3.如何选择检查评估甲状腺结节？i.首选B超检查，对已知或可疑结节均应行超声检查。颈部超声检查可证实“甲状腺结节”的存在，确定其大小、数量、位置、质地(实性或囊性)、形状、边界、包膜、钙化、 血供和其与周围组织的关系等，同时可评估颈部区域有无淋巴结以及淋巴结的大小、形态和结构特点。ii.甲状腺核素显像适用于评估直径>1cm的甲状腺结节。在单个(或多个)结节伴有血清TSH降低时，甲状腺131I或99Tcm核素显像可判断结节是否有自主摄取功能(“热结节”)。“热结节”绝大部分为甲状腺功能自主性腺瘤等良性病变，一般不需细针穿刺抽吸活组织检查(FNAB)”。iii.甲状腺结节＞1cm或18PDG-PET扫描显示弥漫或局限性摄取时，应该检查TSH。如果TSH升高，甚至只是接近正常值上限，此时结节恶变率较高。如果TSH低下，需要做核素扫描检查，高功能结节恶变率很低，无需细胞学评估。iv.如拟行手术治疗，术前行颈部CT或MRI检查有助于显示结节与周围解剖结构的关系，寻找可疑淋巴结，协助制定手术方案，但应尽量避免使用含碘造影剂。CT和MRI对判断患者是否存在肺、骨、脑转移病灶有重要作用v.PET显像能够反映甲状腺结节的葡萄糖代谢状态，高18F-FDG摄取的甲状腺结节中有33%为恶性，但某些良性结节也会摄取18F-FDG，因此18F-FDG PET显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性，但其对失分化的转移病灶检出率较高。 4．什么是甲状腺癌？ 甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，包括乳头状癌、滤泡状癌、未分化癌和髓样癌四种病理类型。以恶性度较低、预后较好的乳头状癌最为常见，除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞。发病率与地区、种族、性别有一定关系。女性发病较多。任何年龄均可发病，但以青壮年多见。绝大多数甲状腺癌发生于一侧甲状腺腺叶，常为单个肿瘤。 5.什么是细针穿刺活检？什么时候需要做FNAC？ 细针穿刺细胞学（FNAC）,即利用细针穿刺吸取病灶部位中的细胞等成分作涂片，观察其肿瘤与非肿瘤细胞形态改变和间质变化的一种细胞诊断学。在实施过程中，可通过病人体表，吸取可触及的肿快病变，或通过B超引导对病变进行针吸，吸取微小组织成分进行细胞形态学诊断，亦可进行活细胞的一系列相关细胞学技术研究。 细针穿刺细胞学的方法简便、安全、快速。术前评估甲状腺结节良恶性时。细针穿刺抽吸是灵敏度和特异性最高的方法。对直径>1 cm的甲状腺结节，均可考虑;直径<1 cm的甲状腺结节，不推荐常规行FNAC，但如存在前述提示结节恶性征象，可考虑超声引导下FNAC。 对经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的“热结节”以及超声提示为纯囊性的结节，因极少合并恶性病变，不推荐FNAB。滤泡性病变无法通过FNAC评价包膜侵犯或血管浸润，不推荐FNAB。超声影像已高度怀疑为恶性的结节，无进一步行FNAB必要，可直接考虑手术。 6.发现甲状腺恶性肿块，如何选择手术方式？甲状腺癌手术方式主要包括：（1）全/次全甲状腺切除术：全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存；次全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织(保留<1 g的非肿瘤性甲状腺组织，如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿 瘤性甲状腺组织)。优点是可一次性治疗多灶性病变；利于术后监控肿瘤的复发和转移；利于术后131I治疗； 可以减少肿瘤复发和再次手术的几率（特别是对中、高危DTC患者），从而避免再次手术导致的严重并发症发生率增加；可以准确评估患者的术后分期和危险度分层。但将不可避免地发生永久性甲减；术后甲状旁腺功能受损和/或喉返神经损伤的概率增大。（2）甲状腺腺叶+峡部切除术优点是更有利于保护甲状旁腺功能、减少对侧喉返神经损伤，也利于保留部分甲状腺功能；可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶，不利于术后通过血清Tg和131I全身显像监控病情，如果术后经评估还需要131I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺。因为儿童中多灶性肿瘤（65%）或双侧肿瘤（30%）比例高。长期随访显示甲状腺全切比一侧甲状腺切除可降低复发和二次手术的的风险（35%比6%，随访40年）。所以，绝大多数PTC患儿均建议行甲状腺全切术，如果病灶小且局限于一叶，可行次全切除（保留1-2%的甲状腺组织）。 7.儿童甲状腺癌手术时需要进行颈部淋巴结清扫吗？合伴颈部淋巴结转移提示甲状腺癌患者复发率增高和生存率降低。20%~90%的DTC患者在确诊时已存在颈部淋巴结转移，多发生于颈部中央区; 28%至33%的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现，而是在预防性中央区淋巴结清扫后获得诊断，并因此改变了DTC的分期和术后处理方案。①对于细胞学提示恶性、临床提示甲状腺外较大浸润和/或术前分级评估或术中发现存在局部转移患者，推荐行中央颈部淋巴结清扫（CND）。②对于无证据显示存在较大甲状腺外浸润和/或局部转移的PTC患者，应当综合评价肿瘤的局限性、大小及术者的经验，决定是否从采用预防性CND。对于单灶病变患者，同侧CND，必要时根据术中情况辅以对侧CND，可以较好平衡手术风险与获益。 8.什么是131I同位素（RAI）治疗？甲状腺癌都需要做同位素治疗吗？ 131I是甲状腺乳头状癌术后治疗的重要手段，目的为清除病灶或部分缓解病情。131I清甲是指采用131I清除甲状腺乳头状癌术后残留的甲状腺组织。清甲治疗虽有可能清除残余甲状腺腺叶，但不推荐以此替代手术。除非有禁忌症或拒绝手术，发现远处转移灶也建议手术。131I清灶是指采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，适用于无法手术切除、但具备摄碘功能的DTC转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）。有远处转移、肉眼可见的周围侵犯，不管肿瘤大小，均需要RAI治疗。原发肿瘤＞4cm，也应考虑RAI治疗。1～4cm的肿瘤且有淋巴结转移，或其他高危因素（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型），应考虑RAI治疗。单病灶肿瘤＜1cm且无高危因素，不推荐RAI治疗。多病灶但所有病灶均＜1cm且无高危因素，不推荐RAI治疗甲状腺乳头状癌术后经131I治疗可以取得很好的疗效。有报道131I治疗后10年总体生存率为92.38%，其中，颈淋巴结转移组10年生存率为98.09%，肺转移组87.50%，骨转移组80.41%。 9.甲状腺癌需要进行化疗和放疗吗？没有数据支持DTC患者常规使用化疗，多柔比星可能起到放疗增敏作用。外放疗很少常规使用，可用于RAI不敏感，或局部侵犯、不能切除患者。在儿童甲状腺癌指南中也未提及放化疗的应用。 10.什么是TSH抑制治疗？TSH抑制治疗是指应用L-T4将血清TSH水平抑制到正常低限甚至低限以下，以求通过抑制TSH对甲状腺细胞的促生长作用，达到缩小甲状腺结节的目的。在碘缺乏地区，TSH抑制治疗可能有助于缩小结节、预防新结节出现、缩小结节性甲状腺肿的体积；在非缺碘地区，长期疗效不确切，停药后可能出现结节再生长 。长期抑制TSH可导致亚临床甲亢（TSH降低，FT3和FT4正常）。不建议常规使用TSH抑制疗法治疗良性甲状腺结节 。

对于某些复杂脉管性畸形，传统治疗手段效果欠佳或者无效。近年来，欧洲、美国、国内多家医疗机构的研究报道认为，口服西罗莫司对多种复杂脉管畸形是一种有效的治疗方式。但需要指出，在儿童和青少年身上使用西罗莫司治疗复杂脉管畸形并没有足够的临床数据和经验，缺乏大宗前瞻性临床研究报告。已有的临床报告多为回顾性，例数也较少。所采用的剂量也是参照其作为免疫抑制剂的剂量和用法。西罗莫司药物说明书目前也未将脉管畸形列入药物适应症，并且明确指出，本药用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定，13岁以下儿科病人使用本药时，应进行血药谷浓度监测。故在使用该药物之前，医患双方需认真评估病情，把握适应症，充分交流，取得一致同意。我们根据临床实践，将治疗中患儿家属常见问题进行解答，整理如下。1.什么是西罗莫司？西罗莫司是科学家于1975年首次从智利复活节岛的土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的次生代谢物，其化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物，为白色固体结晶，熔点为183-185℃，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。由于提取工艺较复杂等因素，该产品直到1999年方由美国家用化学品公司开发上市，并随后在欧美十几个国家陆续上市。2.西罗莫司的适应症是什么？西罗莫司在临床试验中显示出强大的免疫抑制作用，可代替已有30多年临床史的环孢素。而且服用剂量更小、抗排异作用更强，且副作用更少。近年来研究发现西罗莫司在血管异常的发展中起关键作用，对卡波西样血管内皮瘤患儿和复杂的淋巴或淋巴—静脉畸形有效。 此外，有报道西罗莫司也用于冠状动脉支架预防再狭窄和淋巴管平滑肌瘤病，软组织和骨肉瘤，晚期淋巴瘤，神经内分泌肿瘤，肾细胞癌，胃肠道间质瘤，结节性硬化症（面部血管纤维瘤，肾血管平滑肌脂肪瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤），葡萄膜炎，β-地中海贫血和先天性厚皮病等疾病。3.西罗莫司治疗脉管性疾病的作用机理是什么？mTOR是由磷酸肌醇3激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt）调节的丝氨酸苏氨酸激酶。PI3K / Akt / mTOR途径是细胞生长和增殖的基础，它还增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，调节血管生成和淋巴管生成。研究显示西罗莫司是mTOR抑制剂，可阻断下游蛋白质合成，从而具有抗肿瘤和抗血管生成作用。4.如何服用西罗莫司？目前治疗复杂脉管畸形的推荐起始剂量是每次口服0.8mg/m2，一天2次。服用西罗莫司口服溶液后，在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。在稳定的肾移植患者中，按照3-12 mg/m服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。为使西罗莫司的吸收差异降至最小，本药应恒定地与食物或不与食物同服。含脂食物会显著降低本品的吸收速度和吸收量。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由P-糖蛋白（P-gp）介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。 地尔硫卓、甲氧氯普胺、西柚汁、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉仙霉素可增加西罗莫司的浓度；卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、利福喷丁、圣约翰草（贯叶连翘，金丝桃素）可降低西罗莫司的浓度。合用以上药物时，注意监测药物浓度。5.为什么服用西罗莫司需要检测血药浓度？西罗莫司在体内吸收速度快，约2小时到达峰值，消除半衰期长，肝脏代谢，主要从粪便中排泄，仅少量经尿排泄，与人血浆蛋白结合率约92%。故对于肝功能受损严重的患者，建议根据清除率下降情况将维持剂量减少一半。肾功能损害患者无需对负荷量和维持量进行调整。西罗莫司药动学个体差异大，性别、年龄、种族、基因型及合并用药等均可影响其药动学参数，因此，应密切监测其血药浓度。临床上一般监测其谷浓度。谷浓度(Cmin)，表示给药期间的最低浓度，通常根据多次给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓度得到。该指标是反映药物蓄积水平的常用指标，与药物剂量、给药间隔和药物消除速率存在密切关系。国外报道5-15ng.ml-1是适合的浓度范围，但也有学者认为浓度维持在4-8ng.ml-1，6-10ng.ml-1较合适。大多数不良反应发生在较高剂量及10-15ng.ml-1浓度，只要及时调整剂量，即可减少不良反应的发生。血药浓度监测不应作为调整西罗莫司剂量的唯一依据。应仔细观察临床体征/症状、组织活检和实验室参数。6.如何根据血药浓度调整西罗的口服剂量？根据不稳定的西罗莫司血药浓度频繁调整西罗莫司剂量有可能导致用药过量或用药不足，因为西罗莫司的半衰期较长。一旦西罗莫司的维持剂量被调整，患者至少应在新的维持剂量下坚持服用7~14天，然后再在血药浓度监测下进行进一步的剂量调整。在大部分患者中，剂量调整可以依据简单比例计算：新的西罗莫司剂量=当前的剂量×（目标血药浓度/当前血药浓度）。当需要大幅度提高西罗莫司的谷浓度时，可考虑在新的维持剂量基础上给予一剂负荷剂量：西罗莫司负荷剂量=3×（新的维持剂量－当前维持剂量）。对于成人，西罗莫司的最大给予剂量不可超过40mg/日。如果估计西罗莫司一日的服用剂量由于额外的一剂负荷剂量而超过40mg，可将负荷剂量在两天以上给予。服用负荷剂量后，西罗莫司的谷浓度至少应在3～4天后进行监测。7.口服片剂后可以改服液体剂型吗？西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的；服用西罗莫司口服溶液的生物利用度约为14%，而服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。但已证明2mg西罗莫司口服溶液与2mg西罗莫司片临床等价，可以等量互换。但是，更大剂量的西罗莫司口服溶液与更大剂量的片剂的临床等价性尚不可知。对于按1mg置换1mg的原则停服口服溶液而改服片剂的患者，建议监测全血谷浓度1或2周，以保证血谷浓度在推荐的目标范围内。8.口服西罗莫司治疗复杂脉管畸形需要吃多久？如何评估治疗是否有效？ 服用西罗莫司的持续时间目前也无统一规定，报道从数月到数年不等。有报道平均需口服药物10周才会出现明显的治疗反应。服用过程中需评估疗效，评估主要依靠影像学检查，症状、体征改善情况，功能恢复情况等。有报道总有效率可达80%左右。服用1年若无治疗反应，建议停药。有研究表明开始口服西罗莫司的年龄可能会影响最终的治疗效果，小年龄患儿似乎治疗效果更佳，可能和淋巴系统的发育成熟程度有关系。有报道建议3个月以下婴儿禁用，6个月以下慎用。但也有报道低至21天的新生儿口服西罗莫司，也未观察到特殊不良反应。9.西罗莫司不良反应有哪些？ 总体报道儿童使用西罗莫司治疗复杂脉管畸形是安全的。 西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的，随西罗莫司血药谷浓度的升高而升高，停用西罗莫司或减少剂量或可以逆转并发症。最常见的不良反应为血小板减少、贫血、发热、高血压、低钾血症、低磷酸盐血症、尿道感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴水肿（积液）、外周血管性水肿、关节痛、痤疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脱氢酶水平升高。长期联合使用环孢素和西罗莫司还与肾功能下降相关。 罕见的并发症包括有间质性肺病发生，肝脏功能损伤，伤口愈合不良，卵巢囊肿和月经失调（包括闭经和月经过多）对青春期女性患儿需要注意。免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的机会。因此，服用西罗莫司的患者应通过穿着防护衣和使用高保护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线。10.服用西罗莫司期间可以进行疫苗接种吗？免疫抑制剂可能影响疫苗接种的疗效。如果在免疫抑制剂（包括西罗莫司）治疗期间接受疫苗接种，疫苗的有效性可能降低。因此在西罗莫司治疗期间应避免使用活疫苗。

1.儿童卵巢肿瘤发生率高吗？都有哪些类型？儿童卵巢肿瘤很少见，大多发生在较大儿童，偶见于婴幼儿和新生儿，80%为良性肿瘤。最常见的是畸胎瘤，一般为良性，生长缓慢，但可发生恶变；常见的恶性卵巢生殖细胞瘤是卵黄囊瘤、无性细胞瘤和混合肿瘤，绒毛膜癌，多生长迅速，多为实质性，很快突破包膜浸润至周围组织，并经血行或淋巴管转移。2.儿童卵巢肿瘤有什么表现？儿童卵巢肿瘤早期一般无明显症状，随着肿瘤的生长，或随肿瘤性质、大小发生时期及有无并发症而出现不同症状。典型的症状包括1．腹部肿块；2．腹痛及消化道症状如果瘤蒂扭转引起急腹症，表现为剧烈腹痛、恶心呕吐，甚至引起休克。3.需要做哪些检查来明确诊断？小儿卵巢肿瘤因无特征性症状，病史不清，需要借助超声、CT以及MRI的辅助检查帮助诊断。肿瘤标志物AFP、β-HCG、CA125以及性激素都有一定价值。4.什么是卵巢畸胎瘤？是最常见的卵巢肿瘤，可分为四型：良性囊肿、囊性恶变、良性实体性和恶性实体性，其中以良性囊性畸胎瘤最常见。良性囊性畸胎瘤由三胚叶的各种成熟组织构成，又称为成熟型畸胎瘤，含有毛发、骨、软骨或牙齿；未成熟型畸胎瘤单侧多见，约半数病人初次月经前发病。5．什么是卵黄囊瘤？又称内胚窦瘤，恶性肿瘤。来源于多能原始生殖细胞，好发于婴儿、青少年。肿瘤多为单侧性，右侧多发，包膜完整，切面呈白色或灰黄色，质软而脆，常伴明显出血坏死。6.如何治疗卵巢肿瘤？卵巢肿瘤的治疗原则是良性及未成熟畸胎瘤、Ⅰ期恶性卵巢生殖细胞瘤需手术切除肿块并且术后定期监测随访；Ⅱ期～Ⅳ期恶性卵巢生殖细胞肿瘤需手术切除并联合化疗。7.手术可以保留卵巢吗？手术方式的选择需要根据肿瘤的性质及侵犯范围而定。良性肿瘤包括成熟和单胚层畸胎瘤，部分侵及卵巢的良性肿瘤，仅需行卵巢囊肿剔除术，无需行卵巢切除术。若怀疑为恶性者，应于手术时做冰冻切片检查，待证实后行根治术，若切片不能肯定者需尽量采用姑息手术，可待最终病理确定为恶性后再做二次手术，以免造成患儿永久性生理缺陷。明确是恶性肿瘤，一般在开腹后行患侧附件切除，同时全腹腔探查，对任何种植可疑组织行取样或切除；若累及双侧附件，应尽量保留部分卵巢皮质以维持生育功能，腹水或者腹腔冲洗液必须行细胞学检查。8需要化疗吗？目前多数主张卵巢恶性肿瘤术后均辅以化疗。化疗应根据肿瘤性质、患儿全身情况和药物反应来决定。本文系吕凡医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

直播时间：2024年04月12日12:18主讲人：吕凡副主任医师上海交通大学医学院附属新华医院小儿外科问题及答案：问题：好的，谢谢主任！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：好的，谢谢！在新华医院找您做了腘窝淋巴结手术后，放疗好了视频解答：点击这里查看详情>>>问题：PAX7和FOX1融合视频解答：点击这里查看详情>>>问题：是左脚脚背上，这周三刚找你看过视频解答：点击这里查看详情>>>问题：还有两个化疗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：吕主任，您好！横纹肌肉瘤，腘窝淋巴结手术后了，现在每天都吃西罗莫司片，要吃到维持治疗完成后在停药吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：血管瘤，打针后能马上走路吗视频解答：点击这里查看详情>>>

直播时间：2024年04月07日19:59主讲人：吕凡副主任医师上海交通大学医学院附属新华医院小儿外科问题及答案：问题：谢谢视频解答：点击这里查看详情>>>问题：脚内侧对称的包，那2个包有旁边脚凸起的骨头那么大，按压时疼视频解答：点击这里查看详情>>>问题：主任我需要您科室的电话，如果要过去的话我方便预约视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生你好，我家小孩10岁脚内侧各长了一个对称的包视频解答：点击这里查看详情>>>问题：那吕医生需要随访吗我过几天拆线的话视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生你好，我家小孩内侧各长了一个包视频解答：点击这里查看详情>>>问题：淋巴管囊肿做手术的能在我们当地医院通过外聘专家的方式邀请您做吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：还是需要拆线视频解答：点击这里查看详情>>>问题：吕医生我是之前3.25号您做的淋巴管瘤手术右手手腕处当时出院忘记问了大概要多久能暴露伤口还是视频解答：点击这里查看详情>>>问题：是在腹腔视频解答：点击这里查看详情>>>问题：吕医生，我们家7岁小男孩，眼睛有点红，看了几次，效果不明显，说是湿诊。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：吕医生服用西罗莫司1年半囊肿没有变化还是继续服用吗剂量要不要变化视频解答：点击这里查看详情>>>问题：大夫你好，孩子3周岁，枕后对称摸到两个淋巴结肿大，不痛不痒，手指甲大小视频解答：点击这里查看详情>>>

肝脏局灶性结节增生(focalnodularhyperplasia,FNH)是继海绵状血管瘤后的第二大肝脏良性病变。其发病率为0.6％-3％，多为单发，也可表现为多发结节。直径多小于5厘米。其本质是肝脏局部反应性增生引起的非肿瘤性病变，以血管畸形、小胆管增生和结节状结构为特点。从形态上看，FNH呈结节状，边界清楚，无包膜，大小差别较大，常位于肝包膜下。其病理学特征以中央瘢痕和放射状纤维结缔组织分隔为特点。中央瘢痕内有来源于肝动脉的厚壁血管，可见畸形血管的存在，为病变提供大量的动脉供血，还可见胆道结构，但这些胆道结构无法连接成胆管的树状结构。结节内缺乏正常的肝静脉系统和门静脉系统。目前一致认为FNH是一种良性增生性结节。FNH临床症状少见，很少引起腹部不适等症状，且无恶变倾向，多为体检时偶然发现。少数患者可出现上腹部疼痛不适、包块及肝脏肿大等表现，主要并发症如：急性出血、破裂及穿孔等罕见，且无潜在恶变倾向。实验室肝功能检查指标无异常，肝肿瘤标记物如甲胎蛋白、癌胚抗原等也呈现阴性。因此临床上肝脏FNH的诊断主要依靠影像学检查（b超，CT，MRI）及病理学检查。并需要与肝细胞肝癌、肝海绵状血管瘤、肝腺瘤、肝脏血管平滑肌脂肪瘤等富血供的病变进行鉴别。其诊断与鉴别有时非常困难，特别是对于男性患者、较年长或儿童患者。FNH为肝脏良性肿瘤，无恶性倾向，且生长缓慢，甚至少数病例可出现自发缩小的情况，因此是否选择手术切除治疗存有争议，目前也无特效药物治疗。大多数学者认为对于诊断明确、无症状且病灶较小(<5cm)的肝脏FNH患者应选择保守治疗，每6个月随诊观察。也有研究认为介入及血管栓塞治疗对该病有一定效果，尤其对于处在肝脏中部、切除难度大的小体积病灶具有一定优势。但目前手术切除仍是治疗较大病变FNH的主要选择。根据我院经验，儿童肝脏FNH外科治疗适应证如下：(1)诊断不确定，难以与恶性肿瘤鉴别的患儿；(2)出现疼痛、恶心呕吐影响生活质量；(3)压迫压迫动静脉、门静脉、邻近器官引起症状的；(4)病灶直径大于5厘米，或者病灶在进行性增大，连续3年每年增长超过lcm；或者短时间内增长3—5cm以上。(5)肝脏FNH病灶出现破裂出血等并发症；(6)肝脏FNH的增长与孕激素及雌激素有一定关系，对于必须激素治疗的患儿，应考虑手术治疗；综上所述，肝脏FNH为肝脏良性肿瘤，大多患者只需随诊观察。故要严格把握手术适应证。术前精确诊断尤为重要，可以避免不必要的外科治疗。超声造影、肝脏增强CT、肝脏增强MRI，尤其普美显增强MRI对肝脏与其他肝脏疾病的鉴别诊断具有重大意义。但某些肝脏FNH影像学特征不典型，联合多种影像学检查方法可提高肝脏FNH术前诊断率，必要时可考虑穿刺活检。

近日门诊有不少血管瘤患儿或者淋巴管瘤的患儿的家长咨询，可否使用阿培利司来治疗血管瘤和淋巴管瘤，在此做一解答。1.      首先，什么是阿培利司？Alpelisib【阿培利司/阿博利布】是由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市。它可与氟维司群联合，用于治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+ ）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性，携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。这是因为PIK3CA基因编码的蛋白，是PI3K的催化亚单位，可以激活PI3K-AKT-mTOR通路。而阿培利司是PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）的抑制剂，可以阻断上述信号传导通路，从而抑制肿瘤生长。 2.      第二，阿培利司有什么副作用？根据其说明书，阿培利司最常见的不良反应包括实验室异常（全部，发病率≥20％），葡萄糖增加，肌酐增加，腹泻，皮疹，淋巴细胞计数减少，GGT增加，恶心，ALT增加，疲劳，血红蛋白减少，脂肪酶增加，食欲减退，口腔炎，呕吐，体重下降，钙减少，血糖下降，aPTT延长，脱发。有文献报道的并发症包括但不限于：严重过敏反应，过敏性休克;  严重的皮肤反应；严重的肺炎；严重腹泻，包括脱水和急性肾损伤;包括酮症酸中毒在内的严重高血糖症；给予孕妇时可能会发生胎儿伤害。可见，对其使用需要慎重对待。3.       第三，阿培利司能治疗血管瘤和淋巴管瘤吗？     通过文献检索关键词（阿培利司+血管瘤/淋巴管瘤），几乎没有相关的文献报道。也就是说没有相关的治疗报道。但是阿培利司确实被用于一类包含脉管系统畸形的疾病，即PIK3CA相关过度生长综合征群(PIK3CA-RelatedOvergrowthSpectrum，PROS)。PIK3CA基因突变过度激活PI3K/AKT/mTOR通路，导致细胞病理性高增殖是PROS的发病基础。 PROS是一大类散发性过度生长综合征，临床表现多样，病情严重程度不一。这类综合征大多发生脉管系统、皮肤及皮下、骨骼系统异常。 PROS诊断需结合基因检测和临床表现。 作为诊断标准的临床症状可分为2类，A：多样性节段性分布的症状(同一病例中同时存在2种或2种以上)，包括：①过度生长：脂肪，肌肉，神经，骨骼；②血管畸形：毛细血管，静脉，动静脉，淋巴管；③表皮痣。B：某一具有组织特异性的独立症状，包括：①巨大的孤立淋巴管畸形；②孤立的巨趾(指)畸形或足(手)过度生长、肢体过度生长；③躯干部位脂肪性过度生长；④半侧巨脑畸形或发育不良型巨脑畸形；⑤表皮痣；⑥脂溢性角化病或良性苔藓样角化病。因为此类疾病病因基础为PIK3CA基因突变，因此阿培利司被用于治疗PROS，并有多篇文献报道，并取得了一定的疗效。 总结：对于单纯的、局限性的血管瘤和淋巴管瘤并不需要使用阿培利司治疗，传统的手术、注射、药物（心得安，西罗莫司）可以取得满意的治疗效果。只有弥漫性、常规治疗无效的血管瘤和淋巴管瘤，在明确存在PIK3CA基因突变的情况下，方可考虑使用阿培利司这一疗效尚未得到公认、副作用较多的药物进行治疗。

  与成人分化型甲状腺癌相比，儿童及青少年分化型甲状腺癌确诊时原发灶更大、疾病更晚期且更具侵袭性，复发率亦明显高于成人。虽然大多数患儿，通过手术+同位素治疗都可以获得较满意的治愈率。但也有部分患儿，对常规治疗不敏感。对于这部分难治性甲状腺癌，靶向治疗是今后的发展方向之一。以下就儿童及青少年甲状腺癌中基因改变，及其作为治疗靶点的现状进行总结。1 基因点突变1.1BRAF 基因突变：BRAF 基因是Raf家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员，突变可以影响与细胞增殖及肿瘤相关的基因表达。在成人分化型甲状腺癌中，29%～87%的病人可检测到该突变。与成人相比，儿童及青少年分化型甲状腺癌中BRAFV600E突变的发生率要低很多，大多数研究报告的突变比率＜20%，发生率随着年龄的增长而增加。BRAFV600E 阳性的患儿仍以经典型乳头状癌更常见，其肿瘤体积更小，肿瘤侵袭性较低，而与肿瘤多灶性、外侵、淋巴结转移、远处转移、预后及摄碘敏感性等因素无明显关联。1.2RAS 突变：RAS是一个GTP结合蛋白家族。RAS 突变在成人的甲状腺肿瘤中广泛存在。但RAS 突变在散发性儿童及青少年PTC中的发生率远低于成人。RAS突变的儿童及青少年分化型甲状腺癌病人较少出现淋巴转移或远处转移，其侵袭性更低。其临床意义和预后影响仍需探索。1.3 TERT 启动子突变 在成人分化型甲状腺癌中的总发生率为9.4%～15.0%，其与更具侵袭性的组织病理学特征和不良预后相关，在成人低分化和未分化甲状腺癌中发生率较高。但儿童及青少年分化型甲状腺癌中TERT 启动子突变的频率极低，目前认为TERT 突变在儿童及青少年DTC中的作用很有限。2 基因融合突变2.1RET 融合:RET 基因位于10 号染色体的长臂上，能够编码酪氨酸激酶受体。最为常见的重排形式为RET的C端激酶结构域与配体基因的N端融合，导致激酶自主激活，进而驱动肿瘤发生。RET/PTC在散发性成人PTC中的发生率为5%～15%，在散发性儿童及青少年PTC中为22%～65%，而在具有明确辐射暴露史的患儿中发生率高达33%～76% 。在儿童及青少年PTC病人中，RET 融合与甲状腺外侵、淋巴结及肺转移、不良预后等生物学行为相关。具有RET融合的儿童及青少年PTC病人平均年龄小，疾病恶性程度高，预后差。RET 激酶抑制剂如塞尔帕替尼（Selpercatinib）在儿童及青少年甲状腺癌个案报道中具有一定疗效。美国食品药品监督管理局已批准普拉替尼（Pralsetinib）可用于年龄≥12岁的RET 融合的晚期/转移性青少年甲状腺癌。因此，靶向抑制RET 融合基因对难治性儿童及青少年甲状腺癌是一种极具前景的治疗手段。2.2NTRK 融合：与甲状腺癌相关的NTRK 基因包括NTRK1 和NTRK3 基因。NTRK1 和NTRK3融合在成人分化型甲状腺癌中不常见，在散发性儿童及青少年分化型甲状腺癌中的发生率为13.6%～26.0%。2018 年FDA 批准TRK 抑制剂拉罗替尼（larotrectinib）用于具有NTRK 融合且没有耐药突变的成人及儿童病人。已有研究证明拉罗替尼可以在具有NTRK 融合的放射性碘难治的儿童及青少年分化型甲状腺癌病人中诱导部分反应，缩小肿瘤大小并且恢复碘摄取，这为携带NTRK 融合的难治性儿童及青少年PTC病人的治疗带来了希望。 2.3ALK 融合： ALK 基因位于2 号染色体的短臂上（2p23），编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，ALK 重排可导致ALK激酶活性结构性激活，从而激活了下游信号通路，诱导肿瘤形成。ALK 融合在儿童甲状腺癌中发生率为0～21%。ALK 抑制剂克唑替尼（Crizotinib）已被证明对携带ALK 融合的成人甲状腺肿瘤病人有效，艾乐替尼（Alectinib）是第二代ALK 抑制剂，可对抗与克唑替尼（Crizotinib）耐药相关的ALK 突变。2.4BRAF 融合：儿童及青少年中BRAF 融合的发生率较低（0～19%）。BRAF 融合蛋白含有蛋白激酶结构域，缺少BRAF 自身抑制的N端部分，导致BRAF 激酶和MAPK通路结构性激活，促进肿瘤的发生。AGK-BRAF 融合在年龄较小的分化型甲状腺癌患儿中存在（平均10岁），表现出高侵袭性、多灶性，更易远处转移。针对BRAF的靶向药物如Belvarafenib，尚未见到有应用于甲状腺癌的报道。综上，与成人相比，儿童及青少年甲状腺癌病人中融合基因可能在肿瘤发生发展中起着更为重要的作用，可作为靶向治疗的潜在靶点。 新华医院儿外科目前正在开展多个泛瘤种针对基因突变和基因融合的靶向药物临床实验，其中就包括有NRTK，BRAF,ALK等有对应靶向药物的基因改变，这为难治性肿瘤患儿带来新的希望。